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张立婷教授特发性非硬化性门静脉高压症研究

  • 来源:本站原创
  • 时间:2021/12/5 11:25:26

特发性非硬化性门静脉高压(IdiopthicNoncirrhoticPortalHypertensionSyndrome,INCPH)是一类原因不明的门静脉高压的统称。在6月24-26日举行的第十一届重肝会上,医院东岗院区张立婷教授作“特发性非硬化性门静脉高压症研究现状”学术分享,肝胆相照特邀请安徽医院殷俊医师将精彩内容整理成文,以飨读者。

一、特征及流行病学

INCPH的特征是无肝硬化的组织学表现,但是有门静脉高压的临床表现,并且排除已知的可以引起门静脉高压的肝内外原因,如肝窦内及窦外的一些特殊病因。INCPH命名并不统一,年Gottardi等提出了一个新的命名:门管-肝窦血管病(porto-sinusoidalvasculardisease,PSVD),可能更贴近该疾病的病理变化。

INCPH的发病率在世界范围内各不相同。研究表明,在日本和印度,INCPH是引起门脉高压症的常见原因,分别约占门脉高压病例的30%和40%,但在西方国家INCPH约占门脉高压病例的3%-5%。

二、病因学

目前尚不清楚,考虑与感染、免疫紊乱、药物、毒素、高凝状态及遗传性疾病等相关。

感染方面,如儿童早期反复发作的脐带败血症、细菌感染和腹泻被认为会导致门静脉脓肿和门静脉炎,随后可能导致血管内皮损伤、微血栓形成、硬化及中小门静脉根部阻塞,这可能导致患者在成年早期发生INCPH。研究表明,胃肠道感染可能产生反复的脓毒性栓塞,继而阻塞小门静脉引起INCPH。INCPH的发生还与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关,印度报道1%的HIV感染者合并INCPH。意大利学者报道,原发性免疫缺陷综合征患者中有4%患有INCPH。具体的致病机制尚不明确,不能明确与感染本身或感染后用药的相关程度。

免疫功能紊乱性疾病方面,包括先天性和获得性免疫缺陷病或自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、系统性硬化、甲状腺炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病等可能均可诱发INCPH。而在乳糜泻患者中,可能是抗原不断刺激门静脉系统形成炎症介质,引起门静脉小血管闭塞。

药物、化学品和毒素也与INCPH发病有关,文献报道中,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、环磷酰胺、司他夫定、砷剂、奥沙利铂和地达诺辛等药物最为常见。

研究显示,超过一半的INCPH患者同时有易栓症,包括抗凝血酶III缺乏、蛋白S或C缺乏症、骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、抗心磷脂抗体综合征等。高凝状态的患者有更高的INCPH发病率,且INCPH患者继发门静脉血栓的概率相对较高,可能和门静脉压力增高导致门静脉血流减慢有关。INCPH患者的肝活组织检查病理中也多见闭塞性门静脉病变,这也提示门静脉末梢血栓形成可能是INCPH发展的解剖学基础。

INCPH的家族聚集性及其与一些先天性疾病(如Adams-Oliver综合征、Turner病)之间的关系提示该病有遗传背景。在一项针对8名早发性非肝硬化门脉高压患者的研究中,发现了DGUOK(一种线粒体DNA复制所需的脱氧鸟苷激酶)的共同突变。年日本的一项研究显示,INCPH患者存在与免疫系统相关的基因功能障碍,提示INCPH可能涉及免疫活性细胞功能受损,这种功能障碍可能与核酸代谢异常和花生四烯酸及白三烯代谢异常有关。在4个家族性INCPH病例报道中,85.5%的患者检测HLA-DR3阳性。

三、临床表现

INCPH分为临床前期表现、门静脉高压相关表现和门静脉血栓。

其中临床前期表现包括无门静脉相关的症状和体征、肝酶水平轻度升高或不升高及肝活组织检查观察INCPH的病理特征。

门静脉高压相关则包括食管胃底静脉曲张出血、脾肿大、脾功能亢进。腹水、肝性脑病发生率较低,一般出现在疾病晚期或者消化道出血后,而肝肺综合征、肝肾综合征发生率则更低。

静脉曲张是INCPH最常见的症状,约42%患者有临床症状,其中66%的患者发生出血。在诊断时无出血的患者中,74%内镜检查时发现有静脉曲张。合并明显静脉曲张的患者,尽管进行了一级预防,1年内首次出血的概率为9%,再次出血的概率为22%。由于INCPH患者肝功能代偿良好,因此预后优于肝硬化。较肝硬化患者相比,INCPH患者脾肿大表现更为明显,可引起左上腹不适及脾功能亢进,实验室检查可发现三系血细胞减少。近三分之一的患者至少出现一次腹水,尤其年龄较大/血清白蛋白量较低的患者。89%的患者可通过消除诱发因素及小剂量利尿剂控制腹水,约7%~8%的患者在病程中至少经历过一次明显的肝性脑病发作,肝肺综合征可在肝移植后逆转。

门静脉血栓形成比较常见,法国一项对28例INCPH患者的随访研究发现,近50%的患者存在凝血障碍,13例(46%)患者存在门静脉血栓。西班牙一项长期随访研究发现,INCPH患者在1、2、5年和10年内出现门静脉血栓形成的概率分别为9%、16%、33%、42%。HIV感染和诊断时出现静脉曲张破裂出血是门静脉血栓形成的独立危险因素。

四、病理表现

INCPH的典型病理改变在肝脏中不均匀分布,且病变类型变化多端,程度轻重不一,缺乏特异性病理性特征。对INCPH的病理诊断需谨慎,一般需要足够严谨的流程,如需经验丰富的肝病专业知识病理专家、需要足够多的组织样本,需要排除肝硬化等其他原因所致的门脉高压等。INCPH的典型病理表现如下图。

五、影像表现及HVPG

多普勒超声是最方便的检查方法,INCPH患者肝脏表面平滑或有轻度的不规则,尾叶增生,肝右叶萎缩。

CT最主要的表现为肝内门静脉分支变细,或截断,门静脉管腔内可有充盈缺损,伴或不伴有可见的血栓形成。

磁共振成像可以观察到T2加权相门静脉周围信号增强,在INCPH的诊断中作用有限。

通过瞬时弹性成像技术评估肝脏、脾脏硬度,有助于对肝硬化和非肝硬化门静脉高压的鉴别。INCPH患者的肝静脉楔压、肝静脉压梯度(HVPG)低于肝硬化患者。

六、诊断与鉴别诊断

亚太肝脏研究协会(APASL)的IPH诊断标准为:中至重度的脾大;门脉高压表现,静脉曲张和(或)侧支形成;多普勒超声提示脾-门脉轴及肝静脉血流通畅;肝功正常或接近正常;HVPG正常或接近正常;肝活组织检查无肝硬化或肝实质受损证据。

其他特征:①无慢性肝病表现;②静脉曲张出血后可有一过性腹水,无肝功能失代偿表现;③除外HBV、HCV感染;④无已知病因的肝脏疾病;⑤超声或其他影像学提示门脉扩张或增粗,外周门脉截断征,门脉周围高回声区。

欧洲肝脏病学会肝脏血管病临床实践指南推荐诊断标准为:门脉高压的临床表现[以下之一:脾大、脾功能亢进、食管静脉曲张、腹水(除外恶性)、HVPG增加、门脉侧支形成];肝活组织检查除外肝硬化;除外引起硬化或非硬化性门脉高压的慢性肝病(HBV、HCV慢性感染,非酒精性脂肪性肝炎,酒精性脂肪性肝炎,自身免疫性肝炎,血色病,Wilson病,原发性胆汁性胆管炎);除外其他引起非硬化性门脉高压的常见原因,如遗传性肝纤维化、结节病、血吸虫病;门脉、肝静脉血流通畅(通过多普勒超声或CT检查明确)。

七、治疗

INCPH的治疗可参考肝硬化门静脉高压的治疗指南,以预防或治疗门静脉高压并发症为主。INCPH因肝功能代偿良好,预后优于肝硬化。

食管胃底静脉曲张:内镜下轻度静脉曲张的患者(直径5mm),可不予治疗,但需要每年复查一次胃镜。中-重度静脉曲张的患者需每半年复查一次胃镜,并进行一级预防,包括使用非选择性β受体阻滞剂,内镜下静脉曲张套扎术或内镜下静脉曲张硬化剂治疗等,可有效降低首次出血风险。

对药物和内镜治疗无效或有反复出血的患者,应尽早行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。TIPS的有效性和安全性在INCPH患者上不是很清楚,可能发生再狭窄和血栓形成等并发症,且增加了肝性脑病的风险。建议对肾功能正常,无严重肝外合并症的PSVD患者行TIPS治疗。

脾功能亢进患者可考虑部分脾动脉栓塞(partialsplenicembolization,PSE)治疗。有报道PSE联合经皮静脉闭塞治疗INCPH肝内门体静脉分流所致的肝性脑病,取得了很好的疗效。PSE治疗INCPH引起的脾肿大及脾功能亢进,术后患者白细胞、血小板计数显著增加。建议脾栓塞率不超过70%,以减少栓塞后综合征、脓肿、出血等并发症。

抗凝治疗在INCPH治疗中的作用仍不清楚,缺乏高质量数据支持。INCPH通常与潜在的血栓前疾病有关,并且INCPH患者经常发生门静脉血栓形成。抗凝不用于预防门静脉血栓形成,但对于高凝状态的患者,抗凝也许可获益。一项回顾性研究表明,对15例INCPH合并门静脉血栓的患者行抗凝治疗,随访结束时,54%的患者可实现一定程度的血管再通。

低分子量肝素、维生素K拮抗剂是目前门静脉血栓中最常用的药物。临床研究表明,口服抗凝剂可以更安全有效地用于门静脉血栓。由于抗凝伴随着严重的出血风险,抗凝治疗的适应证、方案以及抗凝对于阻止血栓形成及疾病进展的作用还需要进一步的探讨。

INCPH患者的肝移植指征与肝硬化和终末期肝病患者的肝移植指征相似,当发生难以控制的门静脉高压症、进行性肝衰竭、肝性脑病等情况时,也可以考虑肝移植。移植后有门静脉高压症复发的病例报道,还需要随访更多的病例以明确肝移植的价值。

专家简介

张立婷教授

?主任医师,副教授,博士、兰大一院东岗院区副院长、肝病科主任兼感染科科副主任

?中华医学会肝病学分会终末期肝病及营养再生医学全国委员

?中华医学会肝病学分会肝纤维化、肝硬化学组全国委员

?中华医学会感染病学分会全国肝衰竭与人工肝学组常委

?中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组全国委员

?中国中西医结合传染病专业委员会全国委员

?全国疑难及重症肝病攻关协作组全国委员

?甘肃省医学会肝病专业委员会副主任委员

?甘肃省传染病专业医疗质量控制中心副主任

?甘肃省中西结合肝脏病专业委员会常务委员

?甘肃省门静脉高压联盟副理事长兼秘书长

?参与完成十一五、十二五重大课题3项。参与国家十三五重大专项2项。主持并完成科研项目4项,其中1项甘肃省自然科学基金项目,1项获甘肃省医学科技进步一等奖,1项获甘肃省医学科技进步二等奖

?目前主持在研项目4项。发表SCI论文及国家级核心期刊论文50余篇。

特约编辑简介

殷俊

安徽医院感染内科,副主任医师。年毕业于首都医科大学,博士学位主要专业方向:感染性疾病及不明原因发热的诊治、肝细胞癌消融治疗及综合治疗发表SCI文章数篇,主持安徽省自然科学基金1项,参与多项国家自然科学基金及十三五重大专项研究。

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本文编辑:佚名
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